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Fumarsäureester: Dimethylfumarat

Wirkungsweise

Multiple Sklerose

Dimethylfumarat zum Einnehmen wird bei der schubförmig remittierenden multiplen Sklerose angewendet. Der Wirkmechanismus ist noch nicht vollständig bekannt. Es wird vermutet, dass durch die Blockade eines Rezeptors die weißen Blutkörperchen daran gehindert werden, in die Nervenbahnen des zentralen Nervensystems einzuwandern. Damit wird eine Entzündung unterbunden. Dimethylfumarat verringert die Zahl der Krankheitsschübe, das konnte in einer zweijährigen Studie im Vergleich mit einem Scheinmedikament gezeigt werden. Dass das Mittel auch das Fortschreiten der Krankheit verhindert oder maßgeblich verlangsamt, ist dagegen nicht hinreichend gesichert.

Im Vergleich zu Beta-Interferonen oder Glatirameracetat, die in Form von Spritzen bei multipler Sklerose breit eingesetzt werden, sind keine Vorteile belegt.

Dimethylfumarat wurde auch mit anderen Mitteln verglichen, die zur Behandlung der multiplen Sklerose eingenommen werden – allerdings nicht direkt in einer eigenen dafür entwickelten Studie, sondern nur indirekt über die Ergebnisse verschiedener Studien der einzelnen Mittel. Dabei zeigte Fingolimod eine bessere Wirksamkeit. Allerdings wird dieser Wirkstoff nur bei hochaktiven Verlaufsformen der MS empfohlen. Gegenüber Teriflunomid, das bei milder bis moderater multipler Sklerose eingesetzt wird, schneidet Tecfidera dagegen etwas besser ab.

Das Mittel wird von vielen Behandelten nicht gut vertragen (plötzlich auftretende Hitzewallungen mit Hautrötung, Magen-Darm-Beschwerden). Diese unerwünschten Wirkungen bessern sich häufig im Laufe der Behandlung und führen nur selten zu einem Therapieabbruch. Zu beachten ist, dass unter Dimethylfumarat – wie auch bei anderen MS-Mitteln – schwere Infektionen auftreten können. In Einzelfällen trat eine lebensbedrohliche progressive multifokale Leukenzaphalopathie auf, eine durch Viren bedingte Veränderung der weißen Hirnsubstanz.

Schuppenflechte

Dimethylfumarat wird bei Schuppenflechte eingesetzt, da es das Wachstum der Hautzellen bremst. Dadurch wird der Erkrankung die Grundlage entzogen. Gleichzeitig beeinflusst Dimethylfumarat den Zellstoffwechsel, sodass weniger entzündungsfördernde Stoffe produziert werden. Der genaue Wirkmechanismus von Dimethylfumarat bei Schuppenflechte ist jedoch noch unklar. Die therapeutische Wirksamkeit des Mittels im Vergleich mit einem Scheinmedikament ist belegt.

Nach 16 Wochen verbessert sich durch die Behandlung mit Dimethylfumarat bei 37 bis 38 von 100 Personen mit mittelschwerer bis schwerer Schuppenflechte der Hautzustand deutlich. Im Vergleich kam es bei 15 von 100 Personen, die mit einem Scheinmedikament behandelt wurden, zu einer deutlichen Besserung. In dieser Studie war Dimethylfumarat alleine außerdem etwa vergleichbar wirksam wie ein Präparat, das eine Kombination verschiedener Fumarsäureester enthält. Weitere Untersuchungen zur Beurteilung des therapeutischen Stellenwerts von Dimethylfumarat sind wünschenswert.

Zudem brachen mehr als ein Viertel der Patienten, die mit Dimethylfumarat behandelt wurden, wegen unerwünschter Wirkungen oder wegen Unwirksamkeit die Behandlung ab. Es fehlen Vergleichsstudien, in denen Dimethylfumarat allein gegen geeignete Mittel wie Methotrexat oder TNF-alpha-Hemmstoffe wie Infliximab oder Adalimumab getestet wurde.

Im Zusammenhang mit der Einnahme des Mittels wurde von erheblichen unerwünschten Wirkungen berichtet. Dimethylfumarat kann Blutbildveränderungen verursachen, die eine geschwächte Immunabwehr nach sich ziehen. Aufgrund der geschwächten Abwehr sind schwere, unter Umständen lebensbedrohliche Infektionen möglich. So wurde in Einzelfällen unter der Behandlung mit Fumarsäureestern eine progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) beobachtet, eine unter Umständen tödlich verlaufende Gehirnerkrankung. Aus diesen Gründen ist das Mittel "mit Einschränkung geeignet" und sollte nur zum Einsatz kommen, wenn äußerlich anzuwendende Mittel oder eine Lichttherapie nicht vertragen werden oder aus anderen Gründen nicht angewendet werden können. Wenn das Mittel eingesetzt wird, sind die zahlreichen und regelmäßigen Kontrolluntersuchungen, vor allem die der Blut-, Leber- und Nierenwerte, strikt einzuhalten.

Anwendung

Nehmen Sie das Mittel immer zusammen mit einer Mahlzeit ein. Dann sind die häufigsten unerwünschten Wirkungen (Hitzegefühl und Magen-Darm-Beschwerden) weniger stark ausgeprägt.

Die Kapseln dürfen Sie nicht öffnen oder teilen und auch nicht lutschen oder zerkauen.

Multiple Sklerose

Die Anfangsdosis beträgt 120 Milligramm zweimal täglich. Nach sieben Tagen wird die Dosierung auf 240 Milligramm zweimal täglich erhöht.

Schuppenflechte

Das Mittel darf nur in langsam steigender Dosierung angewendet werden, um das Risiko für unerwünschte Wirkungen gering zu halten. Die Dosis sollte zwei Monate lang schrittweise gesteigert werden. Hierfür stehen zwei Dosierungen – 30 Milligramm und 120 Milligramm – zur Verfügung.

In der ersten Woche wird täglich eine 30 Milligramm-Tablette (abends) eingenommen, in der zweiten Woche zweimal täglich eine 30 Milligramm-Tablette (morgens und abends), in der dritten Woche dreimal täglich eine 30 Milligramm-Tablette (morgens, mittags und abends). Ab der vierten Woche wird die Behandlung auf eine einzige Tablette mit 120 Milligramm (abends) umgestellt.

Diese Dosis wird dann in den folgenden fünf Wochen um jeweils eine 120 Milligramm-Tablette pro Woche weiter gesteigert. Die Dosiserhöhung ist davon abhängig, wie die Tabletten vertragen werden und ob sich bereits eine Verbesserung des Hautbildes eingestellt hat. Die maximale Menge liegt bei dreimal täglich zwei 120 Milligramm-Tabletten (morgens, mittags und abends).

Wenn sich das Hautbild ausreichend verbessert hat, wird die Dosis schrittweise auf die geringstmögliche Menge abgesenkt.

Achtung

Während einer Behandlung mit Dimetyhlfumarat sollten Sie sicherheitshalber nicht mit einem Lebendimpfstoff geimpft werden. Mit solchen Impfstoffen wird gegen Masern, Mumps, Röteln, Windpocken und Gelbfieber geimpft. Der Effekt solcher Impfungen während einer Dimethylfumaratbehandlung wurde zwar nicht untersucht, doch kann nicht ausgeschlossen werden, dass der Impfstoff dann gerade die Krankheit hervorruft, gegen die er schützen soll. Außerdem wird der Impfschutz ungewiss.

Das Gleiche gilt für die Behandlung mit einem Allergenextrakt zur Hyposensibilisierung bei allergischen Erkrankungen.

Wegen der Gefahr schwerer Blutbildveränderungen und den damit einhergehenden gefährlichen unerwünschten Wirkungen muss der Arzt sicherheitshalber vor der Behandlung einmal Blut und Urin untersuchen, um das Blutbild, einschließlich des Differentialblutbildes, die Anzahl der Blutplättchen (Thrombozyten) sowie die Leber- und Nierenfunktion zu kontrollieren. Im Verlauf der Therapie sind diese Kontrollen alle drei Monate notwendig. Liegen die Blut- oder Urinwerte vor der Behandlung außerhalb des Normbereiches, darf die Therapie mit Fumarsäureestern wie Dimethylfumarat nicht begonnen werden.

Sinkt die Anzahl der weißen Blutkörperchen (Leukozyten) während der Behandlung unter Werte von 3 000 pro Mikroliter ab oder die Anzahl der Lymphozyten (eine bestimmte Unterform weißer Blutkörperchen) unter 500 pro Mikroliter oder steigt der Kreatininwert an, muss die Therapie ebenfalls abgebrochen werden.

Sinkt die Zahl der Lymphozyten unter 700 pro Mikroliter, kann zunächst die Dosis halbiert werden. Wenn sich der Blutwert nach vier Wochen immer noch nicht normalisiert hat, muss die Therapie ganz abgebrochen werden. Andernfalls besteht das Risiko schwerwiegender, unter Umständen auch lebensbedrohlicher Infektionen.

Multiple Sklerose

Auch sollte zu Beginn der Behandlung ein MRT vorliegen, das nicht älter als drei Monate ist. Es dient als Vergleich für spätere Aufnahmen, mit denen der Zustand des Gehirns kontrolliert wird.

Gegenanzeigen

Unter folgenden Bedingungen dürfen Sie nicht mit Dimethylfumarat behandelt werden:

  • Sie haben schwere Erkrankungen im Magen-Darm-Bereich, z. B. Geschwüre oder Entzündungen.
  • Ihre Leber ist schwer geschädigt oder arbeitet nur sehr eingeschränkt.
  • Sie leiden an einer schweren Nierenerkrankung.
  • Es besteht der Verdacht auf eine progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML). Beim Nachweis von Antikörpern gegen die PML-verursachenden Viren im Blut ist eine Behandlung mit dem Mittel sehr riskant.

Dimethylfumarat verringert die Immunabwehr. Wenn Sie während der Behandlung eine Infektion bekommen, muss der Arzt Nutzen und Schaden einer Weiterbehandlung sorgfältig gegeneinander abwägen. Möglicherweise muss die Behandlung bis zur Abheilung unterbrochen werden.

Wechselwirkungen

Wechselwirkungen mit Medikamenten

Fumarsäureester sollen nicht mit Medikamenten angewendet werden, die die Nieren schädigen können. Dazu gehören vor allem Methotrexat und Immunsuppressiva, die bei Krebs und Rheuma, aber auch bei Schuppenflechte eingesetzt werden. Des Weiteren gehören dazu Zytostatika (bei Krebs), Ciclosporin (nach Organtransplantationen, bei Schuppenflechte), Retinoide (bei Akne) wie auch das Retinoid Acitretin (bei Schuppenflechte), Psoralene (zur PUVA-Therapie bei Schuppenflechte), Aminoglycoside, wie z. B. Gentamicin (bei schwer behandelbaren Harnwegsinfektionen), Diuretika (bei hohem Blutdruck), NSAR (wie z. B. Acetylsalicylsäure, Diclofenac oder Etoricoxib, bei Schmerzen, Arthrose und Arthritis) und Lithium (bei Depressionen).

Wechselwirkungen mit Speisen und Getränken

Größere Mengen von hochprozentigem Alkohol verstärken die Magen-Darm-Beschwerden, die durch Dimethylfumarat ausgelöst werden können. Verzichten Sie deshalb darauf.

Nebenwirkungen

Das Mittel kann Ihre Leberwerte beeinflussen, was Zeichen einer beginnenden Leberschädigung sein kann. Sie selbst bemerken davon in der Regel nichts, vielmehr fallen die Funktionsänderungen nur bei Laborkontrollen durch den Arzt auf. Ob und welche Konsequenzen dies für Ihre Therapie hat, hängt sehr vom Einzelfall ab. Bei einem lebensnotwendigen Medikament ohne Alternative wird man solche Leberwerte oft tolerieren und sie häufiger kontrollieren, in den meisten anderen Fällen wird Ihr Arzt das Medikament absetzen und eventuell zu einem anderen Mittel wechseln.

Keine Maßnahmen erforderlich

Bei 60 von 100 der Behandelten kommt es zu Magen-Darm-Beschwerden wie Durchfall, Übelkeit oder Bauchschmerzen sowie Blähungen.

Bei 1 bis 10 von 1 000 Behandelten tritt zu Beginn der Behandlung Müdigkeit auf, ebenso Benommenheit oder Kopfschmerzen.

Jeder Dritte klagt über Hitzegefühle und Erröten (Flush).

Diese unerwünschten Wirkungen treten sehr häufig zu Beginn der Therapie auf und gehen im Laufe der Behandlung meist zurück. Wenn der Arzt die Dosis verringert, lassen sich die Beschwerden ebenfalls abmildern.

Muss beobachtet werden

Bei etwa jedem Zweiten der Behandelten wird die Blutbildung gestört, wobei insbesondere die Zahl der weißen Blutkörperchen abnimmt. Damit lässt die Immunabwehr nach und das Risiko für Infektionen steigt. Das lässt sich vermeiden, wenn der Arzt – wie empfohlen – regelmäßig das Blutbild kontrolliert und so frühzeitig erkennt, wenn die Zahl der weißen Blutkörperchen zu stark abnimmt. Wird dann die Dosis verringert oder das Mittel abgesetzt, normalisiert sich das Blutbild wieder.

Wenn Bauchschmerzen, Müdigkeit, Benommenheit oder Kopfschmerzen während der Behandlung trotz Verringerung der Dosis nicht nachlassen, sollten Sie mit dem Arzt besprechen, ob Sie die Mittel wirklich weiter einnehmen sollen.

Die Knochen können schmerzen. Dann sollte der Arzt die Phosphatspiegel im Blut und die Nierenwerte überprüfen.

Wenn die Haut sich verstärkt rötet und juckt, reagieren Sie vermutlich allergisch auf das Mittel. Bei solchen Hauterscheinungen sollten Sie einen Arzt aufsuchen. Wird das Mittel abgesetzt, bildet sich der Ausschlag innerhalb weniger Tage wieder zurück. In seltenen Fällen können auch ein sehr starkes Hitzegefühl und Erröten die ersten Anzeichen dafür sein.

Sofort zum Arzt

3 bis 6 von 100 Behandelten entwickeln eine schwere Form der Blutbildstörung, die insbesondere durch die Abnahme an weißen Blutkörperchen gekennzeichnet ist und mit dem Risiko für Infektionen einhergeht. Gefürchtet ist hier besonders die progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML). Diese unter Umständen tödlich verlaufende Erkrankung wurde unter der Behandlung mit Fumarsäureestern in Einzelfällen beobachtet. Anzeichen für diese Gehirnerkrankung können Denk- und Orientierungsstörungen, Sinnestäuschungen und Verwirrtheit sein, aber auch eine gestörte Empfindungsfähigkeit auf einer Körperseite. Wenn Sie derartige Beschwerden feststellen, müssen Sie sich sofort an einen Arzt wenden. Einige der genannten Beschwerden ähneln denen eines MS-Schubes. Der Arzt klärt mithilfe verschiedener Untersuchungen (MRT und Virusnachweis im Nervenwasser) ab, ob eine PML besteht.

In Einzelfällen können aufgrund der geringen Zahl an weißen Blutkörperchen auch ständig sich wiederholende Lungenentzündungen mit unüblichen Erregern oder virusbedingte Hautinfektionen (z. B. Kaposi-Sarkom) vorkommen.

Bei mehr als 1 von 1 000 Behandelten verschlechtern sich die Nierenwerte. Deshalb sollte Ihr Arzt diese regelmäßig kontrollieren und ebenso, ob der Urin Eiweiß enthält. Anhaltende Schmerzen in der Nierengegend, auffällig viel oder wenig sowie blutiger Urin, Wassereinlagerungen im Gewebe (geschwollene Unterschenkel und Fußknöchel, geschwollene Augenlider am Morgen) können Anzeichen für eine Nierenschädigung sein. Wenn Sie solche Symptome bemerken, sollten Sie umgehend Ihren Arzt aufsuchen.

Besondere Hinweise

Zur Empfängnisverhütung

Wenn Sie schwanger werden wollen, sollten Sie nicht mit Dimethylfumarat behandelt werden.

Frauen im gebärfähigen Alter wird geraten, während der Behandlung eine möglichst sichere Verhütungsmethode zu wählen. Wenn während der Behandlung anhaltender Durchfall auftritt, können die Hormone der Pille nicht mehr in ausreichender Menge in den Organismus aufgenommen werden. Dann kann eine Empfängnis nicht mehr sicher verhütet werden und es ist eine ungewollte Schwangerschaft möglich. Um eine Schwangerschaft sicher zu verhüten, sollten Sie dann Barrieremethoden wie Kondom oder Diaphragma einsetzen. Als nichthormonelle Verhütungsmethode kommt alternativ auch ein kupferhaltiges IUP (Spirale) in Frage.

Für Schwangerschaft und Stillzeit

Zur Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit liegen keine Daten vor. Sicherheitshalber sollten Sie das Mittel nicht anwenden.

Für Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren

Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren sollen nicht mit Dimethylfumarat behandelt werden, weil keine ausreichenden Erfahrungen zu Wirksamkeit und Verträglichkeit vorliegen.

Für ältere Menschen

Multiple Sklerose

Für Menschen über 55 Jahren liegen nur begrenzte Daten zur therapeutischen Wirksamkeit vor.

Zur Verkehrstüchtigkeit

Wenn Sie sich zu Beginn der Behandlung müde oder schwindelig fühlen, sollten Sie nicht aktiv am Verkehr teilnehmen, keine Maschinen bedienen und keine Arbeiten ohne sicheren Halt verrichten.

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Anwendungsgebiete dieses Wirkstoffs