21.05.2013

Kombinationspräparate

In Kombinationspräparaten liegen mehrere Wirkstoffe in einem bestimmten festgelegten Mischungsverhältnis vor. Das ist gegenüber Arzneimitteln mit nur einem Wirkstoff nur selten von Vorteil, denn in der Regel müssen die Wirkstoffe individuell dosiert werden. Für die Bewertung solcher festgelegten Kombinationen muss daher zunächst die Zweckmäßigkeit der Mischung der einzelnen Komponenten beurteilt werden. Fällt diese nicht positiv aus, erübrigt sich ein Wirksamkeitsnachweis, da die jeweilige Kombination grundsätzlich nicht als sinnvolles Arzneimittel anerkannt werden kann, gleich, in welchem Anwendungsbereich.

Für die Bewertung von festen Kombinationen haben sich international als Standard die sogenannten Crout-Kriterien bewährt. J. R. Crout war in den 1970er-Jahren Direktor der US-amerikanischen Zulassungsbehörde Food and Drug Administration. Die Crout-Kriterien tragen den Erfordernissen der praktischen Anwendung von Arzneimitteln Rechnung. Sie werden der Forderung nach Unbedenklichkeit und Sicherheit von Arzneimitteln ebenso gerecht wie dem Problem des Missbrauchs und möglichen Vorteilen im Hinblick auf die richtige Anwendung (früher: Compliance, heute: Adherence)

Wenn zum Beispiel mehrere Wirkstoffe nebeneinander eingesetzt werden müssen, kann es einfacher sein, sie in einem Kombinationspräparat einzunehmen. Daher ist es auch keineswegs die Absicht der Crout-Kriterien, jegliche Anwendung von Kombinationspräparaten zu verhindern. Vielmehr gibt es Indikationsbereiche, in denen sie wichtig und sinnvoll sind, zum Beispiel bei hohem Blutdruck, zur Empfängnisverhütung oder bei der Behandlung von bakteriellen Infektionen mit Antibiotika.

Nach den Crout-Kriterien gelten Kombinationspräparate als sinnvoll, wenn nachgewiesen ist, dass

  • jeder einzelne Inhaltsstoff in Bezug auf das beanspruchte Anwendungsgebiet therapeutisch wirksam ist und
  • die Dosierung jedes einzelnen Inhaltsstoffs im Hinblick auf Höchstdosierung, Anwendungshäufigkeit und -dauer so bemessen ist, dass eine nennenswerte Patientenanzahl einer solchen festgelegten Kombination bedarf und sie wirksam und unbedenklich (im Sinne des Verhältnisses von Nutzen zu Risiko) ist und
  • die zugefügten Inhaltsstoffe die Wirksamkeit und/oder Unbedenklichkeit des Hauptinhaltsstoffs erhöhen oder die Möglichkeit des Missbrauchs des Hauptinhaltsstoffs verringern oder
  • die festgelegte Kombination von Inhaltsstoffen einen größeren therapeutischen Effekt hervorruft oder größere Unbedenklichkeit bietet als jeder einzelne Inhaltsstoff für sich.

Diese Aspekte sind im deutschen Arzneimittelgesetz berücksichtigt. Es fordert für Arzneimittel, die mehr als einen arzneilich wirksamen Bestandteil enthalten, eine ausreichende Begründung dafür, dass jeder dieser Bestandteile einen Beitrag zur positiven Beurteilung leistet. Die Gutachterinnen und Gutachter der Stiftung Warentest haben die Crout-Kriterien angewendet, um Kombinationspräparate auf ihre zweckmäßige Zusammensetzung hin zu prüfen. Erst bei einem positiven Ergebnis dieser Prüfung kommt die möglicherweise nachgewiesene therapeutische Wirksamkeit des Mittels für die Behandlung zum Tragen. Ein Beispiel: Dass eine Kombination aus zwei Schmerzwirkstoffen schmerzdämpfend wirkt, ist zu erwarten. Aber die Frage, ob es sinnvoll ist, diese Substanzen miteinander zu kombinieren, muss mit Hilfe der Crout-Kriterien geprüft werden. Die Antwort spiegelt sich in den Bewertungen der einzelnen Kombinationspräparate wider.

Diese Kriterien gelten aus Sicht der Stiftung Warentest für Präparate mit chemisch-synthetischen Wirkstoffen und für Präparate mit Pflanzenextrakten gleichermaßen. Vor allem, wenn für einzelne Komponenten Negativbewertungen vorliegen, müssen vergleichende klinische Studien nachweisen, dass die Kombination mit der negativ bewerteten Komponente ein therapeutisch besseres Ergebnis erzielt als eine Kombination ohne sie. Nur dann kann ein therapeutischer Wert der Kombination möglicherweise anerkannt werden.

Die Crout-Kriterien wurden für Arzneimittel mit verschiedenen Wirkstoffen und unterschiedlichen pharmakologischen Eigenschaften entwickelt. Da aber bei Medizinprodukten, die wie Arzneimittel angewendet werden, vornehmlich von einer physikalischen Wirkung auszugehen ist, müssen die Crout-Kriterien für die Bewertung bei Medizinprodukten angepasst werden. Finden sich in der Produktinformation eines Medizinprodukts Aussagen zu wirksamen Bestandteilen, werden die Crout-Kriterien wie oben beschrieben angewendet. Wenn in der Produktinformation eines Medizinprodukts verschiedene Inhaltsstoffe genannt werden, die wirksamen Bestandteile aber nicht klar benannt sind, geht die Stiftung Warentest von einer Kombination aus. Wenn es sich um eine Kombination aus unbedenklichen Einzelkomponenten handelt, müssen mehrere Institutionen unabhängig voneinander unter wissenschaftlich anerkannten und reproduzierbaren Bedingungen in kontrollierten Studien – wie unter „Wirksamkeitsnachweis“ beschrieben – zu gleichartigen Ergebnissen gelangt sein. Wenn die Kombination aber einen oder mehrere Bestandteile enthält, für den oder die Probleme bei der Wirksamkeit oder Verträglichkeit bekannt sind, muss hierfür gemäß den Crout-Kriterien ein eigener Nutzen nachgewiesen werden. Ebenfalls muss gemäß den Crout-Erfordernissen ein eigener Nutzen solcher Bestandteile nachgewiesen werden, für die in den Produktinformationen ein Zusatznutzen nahegelegt wird.

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