Warum Kombinations­präparate oft nicht zu empfehlen sind

So bewerten wir Wirk­stoff-Kombinationen

Ist die Mischung sinn­voll? Für die Bewertung von Kombiprä­paraten muss zunächst die Zweck­mäßig­keit der Mischung der einzelnen Komponenten beur­teilt werden. Fällt diese nicht positiv aus, erübrigt sich ein Wirk­samkeits­nach­weis, da die jeweilige Kombination grund­sätzlich nicht als sinn­volles Arznei­mittel anerkannt werden kann, gleich, in welchem Anwendungs­bereich.

Wie werden Kombiprä­parate bewertet? Für die Bewertung von festen Wirk­stoff-Kombinationen haben sich die sogenannten Crout-Kriterien als interna­tionaler Stan­dard bewährt. J. R. Crout war in den 1970er-Jahren Direktor der US-amerikanischen Zulassungs­behörde Food and Drug Administration. Die Crout-Kriterien tragen den Erforder­nissen der praktischen Anwendung von Arznei­mitteln Rechnung. Sie werden der Forderung nach Unbe­denk­lich­keit und Sicherheit von Arznei­mitteln ebenso gerecht wie dem Problem des Miss­brauchs und möglichen Vorteilen im Hinblick auf die richtige Anwendung (früher: Compliance, heute: Adherence)

Wann sind Wirk­stoff-Kombinationen geeignet? Wenn zum Beispiel mehrere Wirk­stoffe neben­einander einge­setzt werden müssen, kann es einfacher sein, sie in Form eines Kombinations­präparats einzunehmen. Voraus­setzung ist dann, dass die Dosierung der Einzel­bestand­teile für den jeweiligen Einzel­fall passend ist. Die Crout-Kriterien sollen daher auch keineswegs jegliche Anwendung von Kombinations­präparaten verhindern. Vielmehr gibt es Indikations­bereiche, in denen sie wichtig und sinn­voll sind, etwa bei hohem Blut­druck, zur Empfäng­nisverhütung oder bei der Behand­lung von bakteriellen Infektionen mit Antibiotika.

Crout-Kriterien

Nach den Crout-Kriterien gelten Kombinations­präparate als sinn­voll, wenn nachgewiesen ist, dass

• jeder einzelne Inhalts­stoff in Bezug auf das bean­spruchte Anwendungs­gebiet therapeutisch wirk­sam ist und
• die Dosierung jedes einzelnen Inhalts­stoffs im Hinblick auf Höchst­dosierung, Anwendungs­häufig­keit und -dauer so bemessen ist, dass eine nennens­werte Patienten­anzahl einer solchen fest­gelegten Kombination bedarf und sie wirk­sam und unbe­denk­lich (im Sinne des Verhält­nisses von Nutzen zu Risiko) ist und
• die zugefügten Inhalts­stoffe die Wirk­samkeit und/oder Unbe­denk­lich­keit des Haupt­inhalts­stoffs erhöhen oder die Möglich­keit des Miss­brauchs des Haupt­inhalts­stoffs verringern oder
• die fest­gelegte Kombination von Inhalts­stoffen einen größeren therapeutischen Nutzen bringt oder größere Unbe­denk­lich­keit bietet als jeder einzelne Inhalts­stoff für sich.

Was sagt das Gesetz?

Diese Aspekte sind im deutschen Arzneimittelgesetz berück­sichtigt. Es fordert für Arznei­mittel, die mehr als einen arzneilich wirk­samen Bestand­teil enthalten, eine ausreichende Begründung dafür, dass jeder dieser Bestand­teile einen Beitrag zur positiven Beur­teilung leistet. Die Gutachte­rinnen und Gutachter der Stiftung Warentest haben die Crout-Kriterien angewendet, um Kombinations­präparate auf ihre zweck­mäßige Zusammenset­zung hin zu prüfen. Erst bei einem positiven Ergebnis dieser Prüfung kommt die möglicher­weise nachgewiesene therapeutische Wirk­samkeit des Mittels für die Behand­lung zum Tragen.

Beispiel: Dass eine Kombination aus zwei Schmerzwirkstoffen schmerzdämpfend wirkt, ist zu erwarten. Aber die Frage, ob es sinn­voll ist, diese Substanzen miteinander zu kombinieren, muss mit Hilfe der Crout-Kriterien geprüft werden. Die Antwort spiegelt sich in den Bewertungen der einzelnen Kombinations­präparate wider.

Therapeutischer Wert

Diese Kriterien gelten aus Sicht der Stiftung Warentest für Präparate mit chemisch-synthetischen Wirk­stoffen und für Präparate mit Pflanzen­extrakten gleichermaßen. Vor allem, wenn für einzelne Komponenten Negativbe­wertungen vorliegen, müssen vergleichende klinische Studien nach­weisen, dass die Kombination mit der negativ bewerteten Komponente ein therapeutisch besseres Ergebnis erzielt als eine Kombination ohne sie. Nur dann kann ein therapeutischer Wert der Kombination möglicher­weise anerkannt werden.

Sonderfall Medizin­produkte. Die Crout-Kriterien wurden für Arznei­mittel mit verschiedenen Wirk­stoffen und unterschiedlichen pharmakologischen Eigenschaften entwickelt. Da aber bei Medizin­produkten, die wie Arznei­mittel angewendet werden, vornehmlich von einer physika­lischen Wirkung auszugehen ist, müssen die Crout-Kriterien für die Bewertung bei Medizin­produkten angepasst werden. Finden sich in der Produkt­information eines Medizin­produkts Aussagen zu wirk­samen Bestand­teilen, werden die Crout-Kriterien wie oben beschrieben angewendet. Wenn in der Produkt­information eines Medizin­produkts verschiedene Inhalts­stoffe genannt werden, die wirk­samen Bestand­teile aber nicht klar benannt sind, geht die Stiftung Warentest von einer Kombination aus.

Nach­weis Zusatz­nutzen. Wenn es sich um eine Kombination aus unbe­denk­lichen Einzel­komponenten handelt, müssen mehrere Institutionen unabhängig voneinander unter wissenschaftlich anerkannten und repro­duzier­baren Bedingungen in kontrollierten Studien – wie im Abschnitt Wirksamkeitsnachweis beschrieben – zu gleich­artigen Ergeb­nissen bezüglich der therapeutischen Wirk­samkeit gelangt sein. Wenn die Kombination aber einen oder mehrere Bestand­teile enthält, für den oder die Probleme bei Wirk­samkeit oder Verträglich­keit bekannt sind, muss hierfür gemäß den Crout-Kriterien ein eigener Nutzen der Kombination nachgewiesen werden. Ebenfalls muss gemäß den Crout-Erforder­nissen ein eigener Nutzen solcher Bestand­teile für die Kombination nachgewiesen werden, für die in den Produkt­informationen ein Zusatz­nutzen nahegelegt wird.