Entwicklung von Arzneimitteln: Natur gegen Krebs

Fortschritt ist teuer – findet aber nicht so häufig statt, wie es die Pharmawerbung glauben machen möchte. Wie entsteht ein effektives Arzneimittel? Wie sicher können Patienten sein, dass die Risiken gering sind?

Das Krebsmedikament Taxol ist ein Kassenschlager mit milliardenschwerem Umsatz. Hunderte Millionen Dollar wurden in diese Erfolgsstory investiert. Sie begann im Jahr 1958. Auf der Suche nach neuen Medikamenten gegen Krebs beschloss das Nationale Krebsforschungsinstitut der USA (NCI), mehr als 35 000 Pflanzenarten auf ihre Wirksamkeit gegen Tumorerkrankungen zu untersuchen. Forst­arbeiter machten sich auf den Weg, Unmengen von Pflanzen, Sträuchern und Geäst zu sammeln. In den NCI-Laboratorien vor den Toren Washingtons nahmen Forscher jedes gelieferte Blatt, jeden Ast, jede Wurzel unter die Lupe. Jedes Teil musste gereinigt, zerkleinert und mit Chemie gekocht werden, um ein paar Tropfen seiner Essenz zu gewinnen. Jeden Extrakt ließen die Forscher im Reagenzglas gegen Tumorgewebe „antreten“.

Ein Auszug aus der Pazifischen Eibe gegen Tumorzellen

Erst fünf Jahre später die erste Erfolgsmeldung: Ein Auszug aus der Pazifischen Eibe wirkt. Wissenschaftler konnten aus der Rinde des Nadelbaums ein Substanzgemisch gewinnen, das die Tumorzellen am Wachstum hindert – im Reagenzglas und im Körper von leukämiekranken Mäusen. Noch war unklar, welche Substanz des Gemischs die Wirkung auslöste – in einem Extrakt können Hunderte Stoffe stecken.

Jeder Inhaltsstoff wurde isoliert und auf seine Wirksamkeit gegen Tumorzellen getestet. Fündig wurden die Wissenschaftler 1966. Sie nannten den wirksamsten Bestandteil Taxol – abgeleitet vom lateinischen „taxus“ für Eibe. 1971 wurde die Struktur des begehrten Moleküls unter der Bezeichnung Paclitaxel veröffentlicht. Doch das kompliziert gebaute Molekül konnte im Labor nicht nachgebaut werden. Es blieb zunächst nichts anderes übrig, als den Stoff aus der Eibenrinde aufwendig zu extrahieren.

Erst 1979 konnte Susan Horowitz, Professorin für Molekulare Pharmakologie am Albert Einstein College of Medicine, das Geheimnis der Wirkungsweise lüften. Taxol verstärkt bestimmte Teile des Zellskeletts. Diese Hohlfasern spielen eine entscheidende Rolle bei der Zellteilung. Taxol bewirkt, dass die Fasern verklumpen. Die Zelle kann sich nicht mehr teilen und stirbt ab.

Ein Jahr später begann mit toxikologischen Studien die Suche nach der richtigen Dosierung. Jetzt, da das Wirkprinzip des Stoffs bekannt war, konnte die Giftigkeit auf andere Zellen und Organe im Körper, seine Verteilung im Körper und sein Abbau festgestellt werden. Gleichzeitig suchten Pharmakologen nach der geeigneten Darreichungsform. Nicht ganz einfach, denn Taxol ist nicht wasserlöslich. 1982 waren alle gesetzlich angeordneten „vorklinischen“ Untersuchungen – also vor dem Einsatz am Menschen – abgeschlossen. Nun musste sich Taxol am Menschen beweisen, dies unter streng kontrollierten Bedingungen.

Ein herber Rückschlag vor dem Erfolg

Meist erleben Wissenschaftler eine Enttäuschung. Vier von fünf Substanzen erweisen sich in klinischen Prüfungen als ungeeignet, weil sie nicht wirksam genug sind oder zu starke Nebenwirkungen haben. Klinische Studien sind in drei Phasen unterteilt. Wäre Taxol kein Krebsmittel, würde es in der Phase I an gesunden Probanden getestet. Taxol ist aber ein Zellgift, bei dem schwere Nebenwirkungen wie die Schädigung des Knochenmarks zu erwarten sind. Weil nur eine Heilung oder Linderung eines Krebsleidens solch schwere Nebenwirkungen rechtfertigen kann, werden Krebsmittel nur an Krebspatienten getestet.

Die erste Testphase von Taxol brachte einen herben Rückschlag. Mehrere Patienten zeigten schwere allergische Reaktionen. Die Wissenschaftler versuchten nun, einen möglichst reinen Extrakt zu gewinnen. Wieder vergingen Jahre. Am Ende bekamen sie das Problem aber in den Griff. Phase II konnte beginnen. Es galt herauszufinden, bei welcher Tumorart Taxol wirksam, welche Dosis optimal ist, welche Wirkung die längerfristige Behandlung auf den Körper hat. In drei Studien konnte Taxol Tumoren eindämmen – beim Eierstockkrebs und beim Brustkrebs im fortgeschrittenen Stadium. Und Taxol wirkte auch bei Patientinnen, bei denen sonst kein Medikament mehr Wirkung zeigte.

Sechs Eiben für einen Patienten

1990 begann die erste Phase-III-Studie mit dem Ziel, die Wirksamkeit von Taxol gegen das Eierstockkarzinom nachzuweisen und die Überlegenheit gegenüber etablierten Behandlungen. Eine Probandengruppe erhielt Taxol, die andere das bis dahin übliche Medikament. Zusätzlich wurde manchmal ein wirkstofffreies Scheinpräparat (Placebo) verabreicht. An solchen Phase-III-Studien nehmen meist mehrere Tausend Patienten teil. Ein Riesenproblem: Der Bedarf an Pazifischer Eibe war zu groß. Um nur eine Patientin einmalig zu behandeln, musste ein halbes Dutzend Eiben gefällt werden. Der einzige Ort auf der Welt, an dem die Bäume wachsen, sind Wälder im Nordosten der USA.

1991 rief das NCI um Hilfe – und fand sie bei der nationalen Agrarbehörde. Agrarwissenschaftler steigerten durch Züchten den Paclitaxelgehalt anderer Eiben. Jetzt war der Weg frei.

Viele Mittel fallen durch

Das NCI schloss mit dem Unternehmen Bristol-Myers Squibb (BMS) einen Vertrag. Der Konzern erhielt die Rechte und verpflichtete sich unter anderem zur ausreichenden Produktion von Taxol. Noch hatte BMS selbst keinen Cent in die Entwicklung von Taxol gesteckt, hielt aber möglicherweise einen „Blockbuster“ in Händen – so nennt die Branche ein Arzneimittel, das im Jahr mehr als eine Milliarde Dollar in die Kassen spült.

Die Rechnung ging auf. Taxol wird heute sehr erfolgreich zur Therapie von Eierstock-, Brust- und Lungenkrebs eingesetzt. Inzwischen stellt der Konzern es per Pflanzenzellfermentation her. Und es ist für BMS zum Blockbuster geworden – im Jahr 2000 war Taxol mit mehr als einer Milliarde Dollar das umsatzstärkste Zytostatikum weltweit. In der Apotheke kosteten 300 Gramm des Stoffs etwa 2 250 Euro – damals rund 600-mal teurer als Gold.

Doch die gewinnträchtigen Tage sind gezählt. Ist der Patentschutz nach 20 Jahren abgelaufen, dürfen andere Firmen das Medikament herstellen. Seit 2001 ist generisches Paclitaxel in den USA für rund die Hälfte des Originals zu kaufen. In Deutschland lief das Exklusivrecht von BMS an Taxol am 21. September 2002 aus. Seitdem ist der Preis kontinuierlich gefallen.

Großer Fortschritt ist selten

Pro Jahr kommen hierzulande bis zu drei Dutzend „neue“ Medikamente auf den Markt. Keineswegs alle sind Neuheiten: Oft handelt es sich um leicht veränderte Varianten eingeführter Mittel, die therapeutisch kaum oder gar keinen Zusatznutzen haben. Sie sind aber meist deutlich teurer. Nur etwa jeder dritte der 28 neuen Wirkstoffe, die im Jahr 2002 verordnet wurden, wird im Arznei-Verordnungsreport als innovativ bewertet, eine Verbesserung zu bekannten Wirkstoffen wird nur jedem vierten Mittel zugesprochen. Der Informationsdienst „arznei-telegramm“ geht davon aus, dass pro Jahr nur zwei neue Wirkstoffe in der klinischen Medizin beachtenswert sind. Tatsächlicher therapeutischer Fortschritt ist somit eher selten.

Mitunter werden Mittel umgewidmet, weil sie anderweitig Wirkung zeigen: Sulfonamide, die Antibiotika der 30er Jahre, wurden als Antidiabetika eingesetzt. Die zur Therapie von Bluthochdruck entwickelten ACE-Hemmer kommen bei Herzschwäche zum Zuge. Oft sind es Nebenwirkungen, die zu neuem Absatz führen: Prostatamittel und Blutdrucksenker wurden zu Haarwuchsmitteln. Das Potenzmittel Sildenafil sollte erst ein Herzmedikament werden. Selbst der Wirkstoff Thalidomid (Contergan) findet wieder Abnehmer – als erfolgreiches Lepramittel.

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